Probiotisk barnformel med 2’-fucosyllactos visar likvärdig tillväxt och förbättrat tarmmikrobiom

Bakgrund och studiedesign

Studien var en dubbelblind, randomiserad, kontrollerad studie som utvärderade säkerhet och effekt av en starterinfantformula med Limosilactobacillus reuteri DSM 17938 och tillsatt 2’-fucosyllactos (2’FL).

Det framgår av studiens beskrivning att den genomfördes som en double‑blind RCT.

Hälsosamma fullgångna spädbarn yngre än 14 dagar (n = 289) randomiserades till antingen en kontrollformula (CG) med L. reuteri (1 × 10⁷ CFU/g) eller en experimentell formula (EG) med samma probiotika plus 1,0 g/L 2’FL.

En icke‑randomiserad grupp med 60 bröstmatasade spädbarn (BF) inkluderades som referens för mikrobiom‑ och biomarkör‑analys.

Primärutfallet var viktökning fram till fyra månader, definierat som gram per dag, med en icke‑inferioritetsgräns på –3 g/dag.

Sekundära utfall omfattade antropometriska Z‑score, gastrointestinal tolerans, avföringskarakteristik, biverkningar, fecal mikrobiota och immunologiska markörer.

Formulan i kontrollgruppen var en bovin mjölkbaserad formula med energitäthet 670 kcal/L, laktos 75 g/L, fett 34 g/L, protein 14 g/L och L. reuteri DSM 17938 på 1 × 10⁷ CFU/g.

Den experimentella formulan var identisk men innehöll dessutom 1,0 g/L 2’FL, en koncentration som ligger inom det naturliga intervallet i bröstmjölk.

Studien pågick i cirka 180 dagar och föräldrarna var tvungna att ge enbart den tilldelade formulan tills minst fyra månader.

Randomiseringen skedde i ett 1:1‑förhållande med stratifiering efter studiecenter, kön och födelsemetod.

Trial‑registrering på ClinicalTrials.gov (NCT03090360) gjordes den 24 mars 2017.

Deltagare och bortfall

Av de 289 randomiserade spädbarnen fördelades 144 till den experimentella gruppen och 145 till kontrollgruppen.

I den full‑analysuppsättningen (FAS) hade 108 barn i EG och 95 i CG både åtminstone en formula‑dos och viktmätningar vid start och vid fyra månader.

Bland bröstmatasade barn hade 33 av 60 fullständiga data i FAS.

Bortfallsgraden var 30 % i EG, 39 % i CG och 41 % i BF, varav ungefär hälften berodde på att föräldrarna utan förklaring drog sig ur studien.

Baseline‑karakteristika, såsom ålder vid inskrivning (≈ 6 dagar), könsfördelning och födelsevikt, var likartade mellan grupperna.

En högre andel kejsarsnitt och en lägre andel mödrar med högre utbildning observerades i formelgrupperna jämfört med BF‑gruppen.

Inklusionskriterierna krävde födelsevikt mellan 2500 g och 4500 g och ålder ≤ 14 dagar vid randomisering.

Exklusionskriterierna omfattade tidigare medicinering, sjukdomar som kunde påverka tillväxt eller gastrointestinal funktion, samt intag av komplementär föda.

Etikprövningskommittéer i Belgien och Italien godkände studien enligt Helsingforsdeklarationen.

Föräldrarna skrev under informerat samtycke innan någon studieprocedur utfördes.

Tillväxtresultat

I FAS‑populationen var den justerade medelvärdet för viktökning mellan start och fyra månader 29,15 (0,65) g/dag för EG och 28,89 (0,71) g/dag för CG.

Skillnaden mellan grupperna var 0,26 (-1,26; 1,79) g/dag med ett p‑värde på 0,736.

Det nedre konfidensintervallet låg över den fördefinierade icke‑inferioritetsgränsen på –3 g/dag (p < 0,0001).

Per‑protokoll‑analysen visade en liknande skillnad på 0,32 (-1,33; 1,96) g/dag, vilket också bekräftade icke‑inferioritet.

Z‑score för vikt‑för‑ålder, längd‑för‑ålder och huvudomkrets‑för‑ålder var jämförbara mellan EG och CG under hela studien.

Alla grupper följde nära medianen i WHO:s tillväxtstandarder vid varje mättillfälle.

Formulan med 2’FL stödde således en åldersanpassad tillväxt utan någon negativ effekt på antropometri.

Tidigare studier med 2’FL i kombination med andra prebiotika har visat liknande tillväxtresultat.

Detta är den första RCT som jämförde en formula med både L. reuteri och 2’FL mot en formula med endast L. reuteri.

Studien finansierades av Nestlé Nutrition, Société des Produits Nestlé S.A.

Gastrointestinal tolerans och biverkningar

Vid fyra månader var den genomsnittliga dagliga formulaintaget 790 (190) mL/dag i EG och 780 (156) mL/dag i CG.

Antalet dagliga matningar var 4,9 (1,1) i EG och 4,9 (1,0) i CG.

Stoldjupet, bedömt på en femgradig skala, var 2,7 [2,6; 2,8] i EG och 2,8 [2,6; 2,9] i CG, vilket var signifikant högre än i BF‑gruppen (1,9 [1,7; 2,1]).

Stolfrekvensen var 1,6 [1,5; 1,7] i både EG och CG, medan BF‑gruppen hade 1,8 [1,7; 2,1] (p < 0,05).

Inga skillnader observerades i andelen barn med svårigheter att passera avföring under den exklusiva formelperioden.

Frekvensen och svårighetsgraden av rapning eller kräkningar var likartade mellan formelgrupperna.

Flatulenspoäng var 2,7 [2,5; 2,8] i EG och 2,7 [2,6; 2,9] i CG, men högre än i BF (2,3 [2,1; 2,6]) (p < 0,05).

Andelen barn med minst ett gastrointestinalt tillstånd var 65,7 % i EG och 73,4 % i CG; endast fyra AEs i EG bedömdes vara studieprodukt‑relaterade.

Andelen barn med minst ett infektionstillstånd (nedre luftvägsinfektion, övre luftvägsinfektion, otit) var lika mellan formelgrupperna.

Totalt sett var toleransen för den 2’FL‑tillsatta formulan god och ingen ökad risk för allvarliga biverkningar identifierades.

Mikrobiom och patogena bakterier

Redundansanalys visade att mikrobiotakompositionen i EG skilde sig från CG vid två månader (p = 0,050) och tre månader (p = 0,052), med en trend mot BF‑profilen.

Vid tre månader var den viktade UniFrac‑distansen mellan BF och EG mindre än mellan BF och CG (p = 0,045), vilket indikerar att EG‑mikrobiomet närmade sig BF‑mikrobiomet.

Relativ abundans av Bifidobacterium i EG följde en bana mot den som observerades i BF, medan CG låg längre ifrån.

Vid en månad var antalet Clostridioides difficile‑kopior signifikant lägre i EG (16,0 ± 5,3 × 10⁴ kopior/mg) än i CG (29,2 ± 8,3 × 10⁴ kopior/mg; p = 0,047).

Vid två och tre månader förblev C. difficile‑nivåerna lägre i EG men skillnaden var inte statistiskt signifikant.

K. pneumoniae‑antalet var signifikant lägre i EG jämfört med CG bland kejsarsnittsfödda vid en månad (7,6 ± 5,2 × 10⁴ kopior/mg vs 37,8 ± 19,0 × 10⁴ kopior/mg; p = 0,011).

Andra patogena bakterier såsom C. perfringens och E. coli visade inga signifikanta skillnader mellan EG och CG.

Fecalt pH var lägre i BF‑gruppen jämfört med både EG och CG (p < 0,001), medan EG och CG var likvärdiga.

Inga skillnader i fecala immunologiska markörer (sIgA, myeloperoxidas, neopterin) observerades mellan EG och CG.

Resultaten tyder på att tillsats av 2’FL kan minska opportunistiska patogener utan att förändra den övergripande gastrointestinala miljön.

Slutsatser, begränsningar och framtida forskning

Formulan med L. reuteri och 2’FL stödde åldersanpassad tillväxt och var väl tolererad under de första sex månaderna.

Mikrobiom‑analysen indikerade en subtil men statistiskt signifikant förflyttning mot bröstmatasade barns mikrobiom.

Minskade nivåer av C. difficile och K. pneumoniae föreslår en potentiell skyddseffekt mot opportunistiska patogener.

Studien hade en relativt hög bortfallsgrad (≈ 35 %) som kan ha minskat statistisk kraft för sekundära utfall.

Närvaron av L. reuteri i både kontroll‑ och experimentella formler kan ha dämpat möjligheten att observera starkare effekter av 2’FL.

Följande studier bör överväga en kontrollformel utan probiotika för att isolera 2’FL‑effekter.

Längre uppföljning behövs för att utvärdera eventuella långsiktiga immunologiska fördelar.

Studien visar att tillsats av 2’FL i en probiotisk formula är säker och kan förbättra mikrobiell sammansättning.

Detta bidrar till den växande evidensen att kombinationen av probiotika och HMOs kan närma formelbaserad näring närmare bröstmjölk.