L‑carnitin ökar karotidstenos hos personer med metaboliskt syndrom – resultat från en randomiserad kontrollerad studie

Bakgrund och syfte

Metaboliskt syndrom är en grupp av hjärt‑ och kärlriskfaktorer som tillsammans ökar risken för hjärtinfarkt och stroke.

L‑carnitin är en icke‑essentiell aminosyra som finns i rött kött, mejeriprodukter och fågel och används i miljard‑dollar‑branschen som kosttillskott utan reglering.

Tidigare epidemiologiska studier har föreslagit både potentiella fördelar och risker med L‑carnitin, bland annat ökad produktion av den pro‑aterogena metaboliten trimetylamin‑N‑oxid (TMAO).

Den primära frågan i studien var om L‑carnitin kan leda till regress eller progression av karotidplackvolym (TPV) hos personer med metaboliskt syndrom.

Studien hypoteserade att L‑carnitin skulle minska TPV jämfört med placebo.

Som sekundärt mål förväntades L‑carnitin minska andelen små LDL‑partiklar och öka stora LDL‑partiklar.

Studien designades som en dubbelblind, placebokontrollerad, två‑centers randomiserad fas‑2‑studie.

Deltagarna rekryterades från Queen’s University i Kingston och från Stroke Prevention & Atherosclerosis Research Centre i London, Ontario.

Inklusionskriterier krävde minst tre av fem riskfaktorer enligt International Diabetes Federation samt en basal total plackvolym (TPV) på minst 50 mm³ på 3‑D‑ultraljud.

Exklusionskriterier omfattade förändring av statin‑ eller diabetesmedicinering, allvarlig lever‑ eller njursjukdom, samt pågående antikoagulantia eller hög dos fiskolja.

Metod och deltagare

Totalt 177 personer randomiserades, varav 89 fick L‑carnitin och 88 fick placebo.

Av dessa hade 76 i L‑carnitin‑gruppen och 81 i placebogruppen kompletta karotid‑ultraljudsdata och inkluderades i den primära analysen (N = 157).

Deltagarna var i genomsnitt 66,5 ± 8,3 år gamla och 33,7 % av L‑carnitin‑gruppen var kvinnor jämfört med 25,0 % i placebogruppen.

Båda armarna hade liknande fördelning av kardiovaskulära komorbiditeter, men placebo‑gruppen hade något högre andel av hjärtarytmi (19 % vs 11 %) och tidigare hjärtinfarkt (39 % vs 30 %).

Alla deltagare tog 2 g L‑carnitin dagligen (2 × 500 mg kapslar två gånger om dagen) eller motsvarande placebo (cellulosa).

Compliance beräknades som andel återlämnade kapslar och var 95,4 % i L‑carnitin‑gruppen respektive 95,7 % i placebo‑gruppen.

Karotid‑ultraljud utfördes med Philips IU22‑system och 3‑D‑volym erhölls med QLAB‑programvara version 10.2.

Primärt utfall var procentuell förändring i TPV från baseline till månad 6, beräknad med ANCOVA med justering för baslinjevärden och studieplats.

Sekundära utfall inkluderade förändringar i CIMT, maximal plackhöjd, total plackarea och stenosis samt biokemiska parametrar som LDL‑C och total kolesterol.

Statistisk signifikans sattes till tvåsidigt p‑värde < 0,05.

Studien finansierades av Heart and Stroke Foundation of Canada, SEAMO och Queen’s University utan inblandning från industriella sponsorer.

Resultat – primära utfall

Ingen signifikant skillnad i procentuell förändring av TPV mellan L‑carnitin‑ och placebo‑armarna observerades (‑2,4 % vs ‑1,2 %).

Den genomsnittliga skillnaden i TPV‑förändring mellan armarna var ‑1,2 % (95 % KI ‑5,3 till 3,0) och p‑värde = 0,56.

Däremot ökade karotidstenosen i L‑carnitin‑gruppen med 9,3 % mer än i placebo‑gruppen (p = 0,02).

Den absoluta skillnaden i stenosisökning var 2,7 % (95 % KI 1,6 till 17,6) med p‑värde = 0,02.

CIMT, maximal plackhöjd och total plackarea visade inga signifikanta skillnader mellan grupperna.

Totalt kolesterol och LDL‑C ökade signifikant i L‑carnitin‑gruppen jämfört med placebo.

Subgruppsanalyser visade att ökningen i stenosis var mest uttalad hos män, personer med låg rött köttintag, lägre baslinjestenosis och högre eGFR, men interaktionstester nådde inte statistisk signifikans.

Ingen skillnad i TPV‑förändring observerades i någon av de analyserade subgrupperna.

Säkerhetsprofilen var likartad mellan armarna; inga allvarliga biverkningar relaterade till L‑carnitin identifierades.

Sju allvarliga adverse events rapporterades (fyra i L‑carnitin‑gruppen, tre i placebo‑gruppen) och ingen ansågs sannolikt relaterad till behandlingen.

Sammanfattningsvis påverkade L‑carnitin inte total plackvolym men förvärrade karotidstenos under sex månader.

Diskussion och tolkning

Detta är den första randomiserade studien som visar en mätbar progression av karotidstenos efter L‑carnitin‑tillskott i en population med metaboliskt syndrom.

Resultaten stödjer tidigare observationer om att L‑carnitin kan öka pro‑aterogena metaboliter som TMAO och därmed potentiellt främja atheroskleros.

Ökningen av total kolesterol och LDL‑C i L‑carnitin‑gruppen kan förklara den observerade förvärringen av stenosis.

Studien bekräftar oro kring L‑carnitins säkerhet i hög‑riskpopulationer och föreslår att dess breda tillgänglighet bör omprövas.

Den ökade stenosen utan förändring i plackvolym kan förklaras av Glagovs fenomen, där artärerna först utvidgas innan lumenet minskar.

TMAO har föreslagits öka trombogenes och därmed bidra till stenosis snarare än plackvolym.

Studien hade begränsad storlek och var inte utrustad för att testa interaktioner mellan subgrupper med statistisk styrka.

Trots att TPV‑förändringen var icke‑signifikant, är den observerade ökningen i stenosis kliniskt relevant och kräver vidare forskning.

Resultaten bör tolkas med försiktighet på grund av kort följsamtid (sex månader) och avsaknad av hårda kliniska händelser som hjärtinfarkt eller stroke som primära utfall.

Framtida studier bör inkludera längre uppföljning, större provstorlek och utvärdera TMAO‑nivåer som potentiell biomarkör för risk.

Sammantaget ger studien starka bevis för att L‑carnitin kan vara skadligt för karotidstenos i metaboliskt syndrom och bör användas med försiktighet.

Begränsningar och framtida perspektiv

Studien var inte statistiskt kraftfull för att upptäcka skillnader i subgruppsanalyser eller interaktionseffekter.

Den korta interventionsperioden på sex månader kan ha missat längre tidsförlopp i plackutveckling eller kliniska händelser.

Endast karotid‑ultraljud användes som surrogate för kardiovaskulär risk, vilket kan begränsa generaliserbarheten till andra kärlområden.

Ingen mätning av TMAO‑nivåer gjordes, vilket hindrar direkt koppling mellan L‑carnitin, TMAO och stenosis i denna kohort.

Trots randomisering kan residual confounding finnas, exempelvis skillnader i tidigare hjärtinfarkt eller arytmi mellan grupperna.

Studien finansierades av offentliga och akademiska källor utan industriell inblandning, vilket minskar risk för sponsorbias.

Deltagarna var främst vita kanadensare, vilket kan begränsa överförbarheten till andra etniska grupper.

Framtida studier bör inkludera mångfaldiga populationer och undersöka kombinationen av L‑carnitin med kostinterventioner som rött köttintag.

Längre uppföljning med kliniska utfall som hjärtinfarkt, stroke och mortalitet är nödvändig för att fastställa verklig risk.

Mätning av LDL‑partikelstorlek och TMAO kan ge insikt i mekanismerna bakom den observerade stenosisökningen.

Sammanfattningsvis pekar resultaten på potentiell skada av L‑carnitin i hög‑riskgrupper och understryker behovet av ytterligare evidens innan bred rekommendation ges.

Slutsatser

I en randomiserad, dubbelblind, placebo‑kontrollerad studie på personer med metaboliskt syndrom påverkade L‑carnitin inte total karotidplackvolym under sex månader.

Däremot ökade karotidstenosen signifikant i L‑carnitin‑gruppen jämfört med placebo, vilket indikerar potentiell skadlig effekt på kärlöppning.

L‑carnitin‑tillskott associerades också med ökade nivåer av total kolesterol och LDL‑C.

Säkerhetsprofilen var likartad mellan grupperna, utan allvarliga biverkningar direkt kopplade till L‑carnitin.

Resultaten väcker oro för användning av L‑carnitin som kosttillskott i populationer med hög kardiovaskulär risk, såsom metaboliskt syndrom.

Forskning bör fortsätta att utvärdera långsiktiga kliniska utfall och biomarkörer som TMAO för att klargöra risk‑/nyttobalanser.

Tills vidare bör kliniker vara försiktiga med att rekommendera L‑carnitin till patienter med metaboliskt syndrom eller befintlig ateroskleros.

Studien är registrerad på ClinicalTrials.gov under identifierare NCT02117661 och finansierad av Heart and Stroke Foundation of Canada samt Queen’s University.

Denna forskning genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen och godkändes av relevanta etikprövningsnämnder i Ontario, Kanada.

Data från studien är tillgängliga på begäran från korresponderande författare med hänsyn till patientsekretess.

Resultaten bör tolkas i kontexten av befintlig litteratur som visar både potentiella fördelar och risker med L‑carnitin, särskilt via TMAO‑vägen.